小容量注射剂的制备工艺----注射液的滤过

滤过的影响因素  表面滤过和深层滤过的滤过速度与阻力主要由滤过介质所控制，如果药液中固体粒子含量少于0.1%时，属于该种情况，如注射液的滤过，**滤过等。若药液中固体含量大于1%时，如浸出液的滤过等，属于滤饼滤过，滤过的速度和阻力主要受滤饼的影响，一般来说，滤饼滤过具有较大的阻力，液体由间隙滤过。假定其为均匀的毛细管束，则液体的流动符合Poiseuile公式：

式中，V——液体的滤过体积，P——滤过时的操作压力（或滤床面上下压差），r——毛细管半径，l——滤层厚度，η——滤液粘度，t——滤过时间。滤过的影响因素为：¬操作压力越大则滤速越快，因此常采用加压或减压滤过法； ­滤液粘度越大，则过滤速度越慢。而液体的粘度随温度的升高而降低，因此常采用趁热滤过；®滤材中毛细管半径对滤过的影响很大，毛细管越细，阻力增大，不易滤过。为了提高滤过效率，可选用助滤剂。助滤剂是具有多孔性、不可压缩性的滤过介质，阻止沉淀物接触和滤过介质孔眼被堵塞，保持一定空隙率，减少阻力，从而起到助滤的作用。常用的助滤剂有：纸浆、硅藻土、滑石粉、活性炭等；¯滤速与毛细管长度成反比，故沉积滤饼的量越多，则阻力增大，滤速越慢，常采用预滤。上述影响因素同样适用于表面过筛及深层截流。

（3）滤器种类与特点  滤器按其截留能力可归类为粗滤（预滤）及精滤（末端滤过）。粗滤滤器包括砂滤棒、板框式压滤器、钛滤器；精滤滤器包括垂熔玻璃滤器、微孔膜滤器、超滤膜滤器。

    ¬砂滤棒：其质地有两种。硅藻土滤棒的主要成分为SiO₂、Al₂O₃。根据自然滴滤速度分为粗号、中号及细号三种规格，其速度依次为500 ml/min，500～300 ml/min及300 ml/min以下。此种滤过器质地较松散，一般适用于粘度高，浓度较大滤液的滤过。多孔素瓷滤棒系白陶土烧结而成，此种滤器质地致密，滤速慢，特别使用于低粘度液体的滤过。

    砂滤棒价廉易得，滤速快，但易于脱沙，对药液吸附性强，吸留药液多，难于清洗，且可能改变药液pH值等。注射剂生产中一般作粗滤之用。砂滤棒使用后需用刷子刷洗表面，然后用热水抽洗等处理。

钛滤器：是用粉末冶金工艺将钛粉末加工制成，有钛滤棒与钛滤片。注射剂配制中的脱炭滤过，可以使用T₂₃₀₀G-₃₀的钛滤棒，其气泡点试验*大孔径大于30 mm，而注射液的除微粒预滤过则可选用F₂₃₀₀G-₆₀的钛滤片，该片气泡点试验*大孔径不大于60 mm厚度1.0 mm，直径145 mm。钛滤器在注射剂生产中是一种较好的预滤材料。钛滤器具有抗热震性能好、强度大、重量轻、不易破碎，过滤阻力小，滤速大等优点。

    垂熔玻璃滤器：系用硬质玻璃细粉烧结而成。式样有垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。规格有1～6号，由于厂家不同，代号不同。垂熔玻璃滤过器在注射剂生产中常作精滤或膜滤前的预滤。例如上海玻璃厂的垂熔玻璃滤过器，3号（15～40 mm）多用于常压滤过，4号（5～15 mm）可用于减压或加压滤过，6号(2 mm)作无菌滤过。

    垂熔玻璃器的特点是化学稳定性强，除强碱与氢氟酸外几乎不受化学药品的腐蚀，对药液的pH值无影响；滤过时无渣脱落，对**无吸附作用；易于清洗，可以热压**等。但价格较贵，脆而易破，操作压力不能超过98 kPa。使用前先用水抽洗，然后用重铬酸钾硫酸洗液浸泡处理，*后用水抽洗除去硫酸洗液并用注射用水洗至中性。使用后也需将其中积存的**及杂质冲洗干净。

    微孔滤膜滤器：微孔滤膜是用高分子材料制成的薄膜滤过介质。在薄膜上分布有大量的穿透性微孔，孔径从0.025～14 mm，分成多种规格。其特点是：孔径小、均匀、截留能力强；质地轻而薄(0.1～0.15 mm)而且孔隙率高(微孔体积占薄膜总体积的80%左右)，药液通过薄膜时阻力小、滤速快，与同样截留指标的其它滤过介质相比，滤速快40倍；滤过时无介质脱落也不影响药液的pH值；滤膜吸附性少，不滞留药液；滤膜用后弃去，药液之间不会产生交叉污染等。但易堵塞及有些纤维素类滤膜稳定性不理想。微孔滤膜主要用于注射剂的精滤或末端滤过，也可用于**滤过，**、癌细胞、寄生虫等检验。

    为了保证微孔滤膜的质量，需对其进行质量检查，通常主要测定孔径大小、孔径分布、流速等。孔径大小一般用气泡点法，每种滤膜都有特定的气泡点，它是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。在未达到此压力之前，滤孔仍滞留着液体，当压力不断增加达到克服滤膜上较大孔中液体的表面张力时，则液体就从孔中排出，使气泡出来，这个压力值就是气泡点。通过实验测定气泡点，可以算出薄膜孔径的大小。此外我国《药品生产质量管理规范》规定微孔滤膜使用前后均要进**泡点试验，以检查微孔滤膜是否损坏。

根据高分子材料不同，微孔滤膜有多个品种，其适用范围也不尽相同。

醋酸纤维素膜可用于无菌滤过，检验分析测定，如滤过低分子量的醇类、水溶液、酒类、油类等；硝酸纤维素膜具有不耐酸碱，溶于有机溶剂的特点，可以在120℃、30 min热压**，适用于水溶液、空气、油类、酒类除去微粒和**；醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜其性质与硝酸纤维素膜类同，但实验表明，可适用于pH值3～10范围，10%～20%的乙醇、50%的甘油、30%～50%的丙二醇 均可使用，但2%聚山梨酯80对膜有显著影响；聚酰胺(尼龙)膜可用于滤过弱酸、稀酸、碱类和普通有机溶剂，如丙酮、二氯甲烷、醋酸乙酯等；聚四氟乙烯膜用于滤过酸性、碱性、有机溶剂的液体，可耐260℃高温。

耐溶剂专用微孔膜除100%乙醇、甲酸乙酯、二氯乙烷、酮类外，有耐溶剂性。可作为酸性、碱性溶液，一般溶液的滤过；聚偏氟乙烯膜(PVDF)其滤过精度0.22～5.0 mm，具有耐氧化性和耐热的性能，适用pH值为1～12。A型，一般型<50℃(压差0.3 MPa)，高温型<80℃(压差0.2 MPa)，B型，<90℃(压差0.2 MPa)；其它还有聚碳酸酯膜、聚砜膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯醇醛、聚丙烯膜等多种滤膜等。

    微孔滤膜的滤过器：微孔滤膜的孔径小，滤过时需加较大压力，必须安装于密闭的膜滤器中使用，微孔滤膜滤过器的安装方式有两种，即圆盘膜滤器(单层板式压滤器)和圆筒形膜滤器。常用的圆盘形膜滤器如图6-16所示，由底盘、底盘圆圈、多孔筛板(支撑板)、微孔滤膜、板盖誓圈及板盖等部件所组成。滤器器材有聚乙烯、聚碳酸酯、不锈钢、聚四氟乙烯等。滤膜安放时，反面朝向被滤过液体，有利于防止膜的堵塞。安装前，滤膜应放在注射用水中浸渍润湿12 h(70℃)以上。安装时，滤膜上还可以加2～3层滤纸，以提高滤过效果。圆筒形膜滤器由一根或多根折叠微孔滤过管组成，将滤过管密封在耐压滤过筒内制成。此种过滤器面积大，适于大量生产。

    超滤膜滤器：是有机高分子聚合物制成的多孔膜，能截流溶液中的高分子及胶体微粒，截留的粒径范围为1～10 nm，因此，超滤膜可除热原。超滤膜的孔径以截留的分子量来表示，如分子量截留值为1万的超滤膜，能截留溶液中分子量1万以上的高分子及大小相当的胶体微粒。

    虽然超滤膜截留能力强，但易出现浓差极化及产生次级膜。浓差极化即受到拦截的溶质在膜前堆积，形成高浓度区，然后，这些溶质借助浓度差扩散的方式返回溶液主体，结果降低膜的截留能力。对于高浓度的蛋白质、多糖等含亲水基团的溶液，由于在膜表面形成凝胶层，起次级膜的作用对溶剂流动产生阻力，这时，即使再增加压力，也不能增加溶剂通量。减少浓差极化及次级膜的影响，一般采用强化搅拌、提高流速及薄层层流等措施。
    (4) 注射液滤过装置  ¹ 高位静压滤过装置：此种装置适用于生产量不大、缺乏加压或减压设备的情况，特别在有楼房时，药液在楼上配制，通过管道滤过到楼下进行灌封。此法压力稳定，质量好，但滤速慢；º 减压滤过装置：此法适应于各种滤器，设备要求简单，但压力不够稳定，操作不当,易使滤层松动，影响质量。一般可采用如图6-17所示的滤过装置，先经滤棒和垂熔玻璃滤球预滤，再经膜滤器精滤，此装置可以进行连续滤过，整个系统都处在密闭状态，药液不易污染。但进入系统中的空气必须经过滤过；» 加压滤过装置：加压滤过多用于药厂大量生产，压力稳定，滤速快、质量好、产量高。由于全部装置保持正压，如果滤过时中途停顿，对滤层影响也较小，同时外界空气不易漏入滤过系统。但此法需要离心泵和压滤器等耐压设备，适于配液、滤过及灌封工序在同一平面的情况。无菌滤过宜采用此法，有利于防止污染。加压滤过装置如图6-18所示。也可改用耐压的密闭配液缸，在配液缸上用氮气或压缩空气加压滤过，这种情况则不需要离心泵，从而避免了泵对药液的污染。注射液先经砂滤棒与垂熔玻璃滤球预滤后，再经微孔滤膜精滤。工作压力一般为98.06 kPa(1 kg/cm²)，滤液质量良好。这装置还可检查滤过系统的严密性。检查方法如下：首先让一定量的药液通过膜滤器，必须让滤膜全部湿润，关闭进液阀停止药液进入，打开通入氮气的两个阀门通入氮气或压缩空气。使其压力在该滤膜气泡点以下约32.36 kPa(0.33 kg/cm²) 关闭*右侧的阀，保持15 min，如压力表所指示的压力不变，则表示膜滤器不漏气或膜没有破裂，若压力表示的压力下降，则表示膜滤器装置不严或膜破裂。我国《药品生产质量管理规范》已将滤膜使用前后作严密性检查列入有关规定。